پس از اثبات حقانيت ايران در دادگاه لاهه در خصوص ملي شدن صنعت نفت، مصدق خواستار افزايش اختيارات خود و عهده دار شدن وزارت جنگ شد.
به دنبال مخالفت شاه با اين خواسته، مصدق استعفاي خود را تسليم شاه كرد و شاه بي درنگ فرمان نخست وزيري قوام‌السلطنه را صادر كرد.
آيت‌ا... كاشاني و مردم ايران زماني از اين جريانات اطلاع يافتند كه قوام با اعلاميه شديداللحني آزادي‌هاي سياسي را محدود كرد و با ارعاب و تهديد مردم ،مراكز حساس شهر را به اشغال نيروهاي اشغال نيروهاي نظامي درآورد.
آيت‌ا... كاشاني به مخالفت شديد با قوام برخاست و با صدور اعلاميه‌اي مردم را به مبارزه تشويق كرد؛ اين در حالي بود كه دكتر مصدق به احمدآباد محل اقامت خود رفته و سكوت اختيار كرده بود. در روز ۲۹ تير ماه آيت‌ا... كاشاني در مصاحبه با خبرنگاران داخلي و خارجي اعلام كرد كه «اگر قوام نرود اعلام جهاد مي‌كنم و خودم كفن پوشيده با ملت در پيكار شركت مي‌نمايم.»
پس از اين موضعگيري قاطع، در سي‌ام تير ماه بازار تعطيل شد و مردم به خيابانها ريختند و خواستار سرنگوني قوام شدند . به دستور قوام مردم به گلوله بسته شدند و عده‌اي به شهادت رسيدند.
شاه ، وزير دربار خود را به محضر آيت‌ا... كاشاني فرستاد تا با تطميع و دادن امتياز ايشان را به سكوت وادار كند؛ اما آيت‌ا... كاشاني با لحن تندي به وزير دربار گفت:
«اگر بي درنگ دكتر مصدق بر سر كار باز نگردد، شخصا به خيابان رفته و مبارزه مردم را مستقيما متوجه دربار مي‌كنم.»
سرانجام شاه مجبور شد در مقابل قيام مردم و موضعگيري بي سابقه آيت‌ا... كاشاني عقب نشيني كرده و مصدق بار ديگر در حاليكه وزارت جنگ را نيز به دست آورده بود بر سر كار برگردد. هر چند كه از همان ابتداي بازگشت ، با آيت‌ا... كاشاني اختلاف پيدا كرد و به نصايح ايشان واكنش منفي نشان داد و سرانجام پس از يكسال ، دولت وي بوسيله كودتاي ۲۸ مرداد ۱۳۳۲ سرنگون گرديد.