پس از روي كار آمدن سلطان سليم اول، رابطه‏ي ايران و عثماني رو به تيرگي بيشتر نهاد. او به سمت نواحي غربي ايران لشكركشي كرد و در سال ۹۲۰ ق جنگ سختي در چالدران از نواحي ماكو بين شاه اسماعيل صفوي و سلطان سليم عثماني روي داد. شاه اسماعيل كه قسمت اعظم قشونش در آسياي مركزي مشغول جنگ با ازبكان بودند، تصميم به جنگ تدافعي گرفت، زيرا نيروهاي عثماني دو برابر قواي ايران بود. در ابتداي جنگ، پيروزي با سپاه ايران بود، ولي به علت كثرت نيروهاي عثماني، شكست بر ايران، مستولي شد و با كشته شدن سرداران ايراني و اسارت حرم شاه، اسماعيل صفوي مجبور به عقب‏نشيني گرديد. در اين جنگ سه هزار عثماني و دو هزار ايراني كشته شدند ولي علت اصلي در شكست شاه اسماعيل، وجود توپخانه‏ي عثماني بود كه جنگ را به نفع ترك‏ها به پايان رساند. پس از عقب نشستن سپاهيان صفوي، سلطان سليم تبريز را اشغال كرد، ولي به زودي بر اثر مقاومت ملي، مجبور شد تبريز و آذربايجان را تخليه كند. گويند پس از اين واقعه،كسي شاه اسماعيل راخندان نديد.