در اوايل سلطنت شاه اسماعيل اول و تشكيل سلسله صفوي، او توانست كردستان و شهرهاي مقدس عراق را فتح كند و با تكيه بر تشيع اثني عشري، به زودي جمع كثيري از مردم شيعه ساكن در سرزمين‏هاي عثماني را به سوي خود جلب كند. اين اقدام جسورانه شاه اسماعيل، اگرچه خطرات فراواني را در پي داشت اما سبب تحكيم وحدت سياسي - مذهبي ايران گرديد و همين ويژگي از نظر سلاطين عثماني به مراتب خطرناك‏تر از احياي ساختار نظامي ايران بود. هنگامي كه سلطان سليم اول، پادشاه نيرومند و مشهور عثماني به سلطنت رسيد، چهل هزار تن از شيعيان را به قتل رساند. او كه خود را خليفه مسلمانان مي‏خواند، تصميم به توسعه متصرفات خود گرفت و به قصد تصرف تبريز، پايتخت دولت نوبنياد صفوي حركت كرد و جنگ سختي ميان او و سپاه شاه اسماعيل صفوي در منطقه چالدران در حوالي ماكو روي داد. در اين جنگ بر اثر كثرت سپاه عثماني و مجهز بودن به تفنگ و توپخانه، لشكر ايران عقب نشيني نمود و تعداد زيادي از دو طرف كشته شدند. شاه اسماعيل تا حدود همدان عقب نشست و سلطان سليم تبريز را اشغال كرد ولي به زودي بر اثر مقاومت ملي مجبور شد تبريز و آذربايجان را تخليه كند. پس از بازگشت سلطان سليم، شاه اسماعيل ديگر باره به آذربايجان و تبريز رفت و به تعمير خرابي‏هاي لشكريان عثماني پرداخت. گويند پس از اين واقعه، ديگر كسي شاه اسماعيل را خندان نديد.